Gli scienziati hanno usato evoluzione accelerata per sviluppare gli enzimi che forniscono protezione contro i gas nervino

Protezione contro l’attacco al gas nervino è una componente significativa del sistema di difesa di molti paesi in tutto il mondo. I gas nervini sono utilizzati dagli eserciti e organizzazioni terroristiche, e costituiscono una minaccia sia per le popolazioni civili e militari, ma le soluzioni farmacogiche già esistenti contro di loro hanno efficienza limitata.

Un team multidisciplinare di scienziati del Weizmann Institute of Science è riuscita a sviluppare un enzima che scompone tali agenti nervini organofosforici efficacemente prima che il danno ai nervi e muscoli venga causato. I loro risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology. Recenti esperimenti effettuati in un laboratorio militare statunitense (USAMRICD) hanno dimostrato che iniettando in animali una piccola quantità di questo enzima questo fornisce protezione contro alcuni tipi di agenti nervini, per i quali i trattamenti attuali hanno dimostrato un’efficacia limitata.

Agenti nervini disturbano i messaggi chimici inviati  tra le cellule nervose e muscolari, causando la perdita di controllo muscolare, e in ultima analisi portano alla morte per soffocamento. agenti nervini interferiscono con l’attività della acetilcolinesterasi, l’enzima responsabile della degradazione del messaggero chimico – acetilcolina. Come risultato, l’acetilcolina continua a esercitare il suo effetto, con conseguente contrazione muscolare costante per tutto il corpo.

Esistono diversi farmaci che vengono usati per trattare i casi di avvelenamento nervo agente. Anche se questi farmaci sono in qualche modo efficace quando sono esposti a dosi ridotte di gas nervino, non forniscono protezione contro l’esposizione ad alte dosi, non sono efficaci contro tutti i tipi di agenti nervini, o che provocano gravi effetti collaterali. Né sono in grado di prevenire né riparare danni al sistema nervoso cerebrale e motorio causato dal gas nervino.

Una soluzione ideale al problema è quello di utilizzare gli enzimi – proteine che accelerano le reazioni chimiche  – per catturare e abbattere l’agente nervo prima che arrivi l’occasione di legarsi alla acetilcolinesterasi, evitando così i danni. L’ostacolo principale è rivolto verso la realizzazione di questa idea, tuttavia, è che gli agenti nervini sono materiali artificiali e, quindi, l’evoluzione non ha sviluppato gli enzimi naturali che sono in grado di svolgere questo compito.

Gli scienziati di tutto il mondo sono già riusciti ad identificare gli enzimi  in grado di abbattere materiali simili, ma questi enzimi sono stati caratterizzati da bassa efficienza. Grandi quantità di enzima sono stati pertanto necessari per abbattere i gas nervino, rendendo il loro utilizzo pratico.

Questo è dove il Prof. Dan Tawfik del Weizmann Institute di Chimica Biologica Dipartimento entra in scena. Tawfik gruppo ha sviluppato un metodo speciale per indurre artificialmente ‘selezione naturale’ degli enzimi in una provetta, consentendo loro di ingegnere ‘su misura’ enzimi.

Il metodo si basa sull’introduzione di molte mutazioni di un enzima, la scansione e la varietà di versioni mutate che sono stati creati al fine di individuare quelli che presentano una maggiore efficienza. Questi enzimi migliorati poi ripetutamente sottoposti a cicli di mutazione e selezione per una maggiore efficienza. In studi precedenti, Tawfik ha dimostrato che questo metodo può migliorare l’efficienza degli enzimi da fattori di centinaia e addirittura migliaia.

Per l’attività corrente, Tawfik selezionato un enzima che è stato ampiamente studiato nel suo laboratorio, noto come PON1. Il ruolo principale di questo enzima, che si trova naturalmente nel corpo umano, è quello di abbattere i prodotti di grassi ossidati che si accumulano sulle pareti dei vasi sanguigni, impedendo così l’aterosclerosi. Ma PON1 sembra essere un po ‘di’ Notturno ‘come è stato anche trovato a degradare i composti appartenenti alla famiglia di agenti nervini.

Tuttavia, poiché tale attività non ha pienamente evoluto e sviluppato attraverso la selezione naturale, la sua efficienza nello svolgimento del compito rimane molto basso. Ma utilizzando il metodo diretto dell’evoluzione, gli scienziati sperano che esse saranno in grado di evolvere l’attività questo ‘lavoro nero’ a caso in PON1 principale ‘giorno di lavoro’, che sarà effettuata in modo più rapido ed efficiente di prima.

Nella prima fase, Tawfik e il suo team, compresa la ricerca di compagni dottor Moshe Goldsmith e dottori di ricerca degli studenti Dr Rinkoo Devi Gupta, ha indotto un certo numero di mutazioni in PON1 – alcuni casuali ed altri diretti a siti chiave per l’enzima. Per identificare le più efficaci PON1 mutanti, gli scienziati hanno unito le forze con Yacov Ashani del Dipartimento di Biologia strutturale.

Il metodo che gli scienziati hanno sviluppato a stretto contatto imita ciò che avviene nel corpo in seguito all’esposizione ad agenti nervini: Hanno messo il acetilcolinesterasi in una provetta insieme ad uno specifico enzima mutante PON1 che volevano testare, e ha aggiunto una piccola quantità di gas nervino ad esso . Nei casi in cui il dell’acetilcolinesterasi hanno continuato a funzionare correttamente, si potrebbe concludere che PON1 rapidamente degradato l’agente nervo prima che fosse in grado di causare danni al dell’acetilcolinesterasi.

Dopo una serie di scansione, i ricercatori riuscirono a identificare attiva gli enzimi del mutante, che sono in grado di abbattere le soman agenti nervini e cyclosarin efficacemente prima che il danno è causato al dell’acetilcolinesterasi. Questi enzimi mutanti sono stati strutturalmente analizzati da un team di scienziati del Dipartimento di Biologia strutturale, che comprendeva i Proff. Joel Sussman e Israele Silman e la ricerca degli studenti Moshe Ben-David. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che quando gli enzimi sono stati dati come trattamento preventivo prima dell’esposizione, hanno garantito la protezione animali quasi completa contro questi due tipi di agenti nervini, anche se esposti a livelli relativamente alti.

Gli scienziati hanno in programma di estendere ulteriormente la portata e sviluppare un trattamento preventivo che fornisce protezione contro tutti i tipi di agenti nervini esistenti. Essi stanno anche cercando di sviluppare gli enzimi ad alta efficienza abbastanza per essere in grado di abbattere rapidamente l’agente nervo in modo che potessero essere utilizzati per prevenire gli effetti letali di agenti nervini per iniezione immediatamente dopo l’esposizione.

Fonte: Weizmann Institute of Science

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