>Rivelate le norme che disciplinano l’anatomia del RNA

>University of Michigan, i ricercatori hanno scoperto le regole che definiscono i forme tridimensionali di molecole di RNA, le norme che non si basano su interazioni chimiche complesse, ma semplicemente sulla geometria.

Il lavoro, svolto da un team guidato da Hashim M. Al-Hashimi, è descritto nel numero 8 gennaio della rivista “Science”.

‘RNA è una molecola molto floppy che spesso funziona legandosi a un altro e poi cambiando radicalmente la forma’, ha detto al-Hashimi, che è il Robert L. Kuczkowski Professore Ordinario di Chimica e di un professore di biofisica. Questi cambiamenti di forma, a loro volta, innescare processi di altri o cascate di eventi, come ad esempio girando specifici geni o disattivare.

A causa della natura mercuriale della molecola di RNA, la ‘non si può davvero definire come dotato di una struttura unica,’ Al-Hashimi ha detto. ‘Ha molte possibili orientamenti, e di diversi orientamenti sono stabilizzati in condizioni diverse, come ad esempio la presenza di molecole di farmaci particolari.’

Uno degli obiettivi principali nel campo della biologia strutturale e biofisica è quello di essere in grado di prevedere non solo i tre complesse forme tridimensionali che si assume la RNA (che sono dettate da l’ordine dei suoi elementi costitutivi di acido nucleico), ma anche le varie forme di RNA assume dopo la rilegatura ad altre molecole come le proteine e farmaci a molecole piccole. Inoltre, i ricercatori vorrebbero essere in grado di manipolare la struttura 3-D e la conseguente attività di RNA ad impostare le molecole di droga con cui interagisce. Ma per fare questo, hanno bisogno di capire le regole che governano l’anatomia di RNA.

La ricerca ha paralleli per lo studio dell’anatomia umana, Al-Hashimi ha detto. ‘Il tuo corpo ha una forma che cambia prevedibile quando si cammina o quando si stanno recuperando una palla, noi vogliamo essere in grado di comprendere queste regole anatomiche in RNA.’

Manipolazione di RNA è molto ambita meta, data la recente esplosione in ruoli di vitale importanza attribuita al RNA cellulare e il crescente numero di malattie che sono legate al malfunzionamento di RNA. RNA svolge molti dei suoi ruoli da servire come un interruttore che cambia forma in risposta a segnali cellulari, suscitando reazioni appropriate in risposta. La molecola versatile è anche essenziale per i retrovirus come l’HIV, che non hanno DNA e si affidano alle RNA sia per il trasporto ed eseguire le istruzioni genetiche per tutto ciò che il virus ha bisogno di invadere e di dirottare il suo ospite.

In precedenti lavori, Al-Hashimi team hanno inoltre stabilito che, piuttosto che cambiare forma in risposta ad incontri con le molecole di droga, RNA passa attraverso un percorso prevedibile cambia forma per conto proprio. Molecole di farmaci semplicemente ‘aspettare che’ la forma giusta e allegare alla RNA quando l’RNA assume l’orientamento preferito particolare farmaco, Al Hashimi ha detto.

Ma quali sono le regole di controllo il percorso prevedibile delle forme della molecola di RNA si assume? E sono quelle regole uguali per tutti i tipi di molecole di RNA? Nei lavori in corso, Al-Hashimi team hanno esaminato tali questioni.

‘RNA è molto simile al corpo umano nella sua costruzione, che è composto di membra che sono collegati in corrispondenza delle articolazioni,’ Al-Hashimi ha detto. Gli arti sono la familiarità, scala-come le strutture a doppia elica, e le articolazioni sono raccordi flessibili. L’opinione prevalente è che le interazioni tra le strutture Loopy alle estremità degli arti ha giocato un ruolo nella definizione complessiva della molecola 3-D di forma, così come una stretta di mano definisce l’orientamento delle due braccia, ma gruppo Al-Hashimi ha deciso di guardare le cose da una prospettiva diversa.

‘Ci chiedevamo se le giunzioni si potrebbe fornire la definizione, la’ Al-Hashimi ha detto. ‘Se si guarda il braccio, si noterà che non si può spostare, rispetto alla tua spalla, in un qualsiasi modo, è limitata a un percorso certo a causa della geometria del comune di. Ci siamo chiesti se la stessa cosa potrebbe essere vero di RNA. ‘

Per studiare questa possibilità, i ricercatori si sono rivolti a un database di strutture di RNA e ha scoperto che tutte le strutture con due eliche legate da un particolare tipo di giunzione chiamato un rigonfiamento trinucleotide cadde lungo la stessa via.

La squadra poi ha continuato a esplorare le strutture di molecole di RNA con altri tipi di giunzioni. Tutti sono stati confinati a percorsi simili, ma il percorso esatto di un determinato RNA dipendeva caratteristiche strutturali del suo svincolo. Proprio come le caratteristiche anatomiche delle nostre spalle, gomiti, fianchi e ginocchia definire l’intervallo di movimento delle nostre braccia e le gambe, l’anatomia degli svincoli RNA dettami il movimento delle sue eliche.

Avanti, Al-Hashimi e collaboratori ha voluto capire come le molecole di farmaco causa molecole di RNA a congelare in posizioni specifiche. In precedenti lavori, con una molecola di RNA noto come TAR, che è fondamentale per la replicazione del virus HIV e quindi un obiettivo chiave per farmaci anti-HIV, i ricercatori hanno scoperto che alcune molecole di farmaci ha congelato la molecola di RNA in una posizione quasi diritta, mentre altri intrappolati la molecola in una conformazione piegate e altri ancora catturato posizioni tra i due estremi. Ma perché questo progetto ha coinvolto una vasta gamma di molecole di droga, era difficile capire perché quelle determinate preferito alcuni orientamenti.

Per esaminare la questione più metodicamente, gruppo Al-Hashimi ha usato una serie di aminoglicosidi (antibiotici, che sono noti a target RNA) che sistematicamente differiscono le une dalle altre in carica, le dimensioni e le proprietà chimiche. Dimensioni si è rivelato essere la chiave: aminoglicosidi più congelato RNA in posizioni più piegata; quelli più piccoli favorite diritta strutture di RNA. Guardando più da vicino, i ricercatori hanno scoperto che la molecola aminoglicoside è racchiuso tra due eliche e si comporta come cuneo, costringendo le eliche a parte. All’esame di altre strutture di RNA legato a molecole piccole rivelato che questa regola non è specifico al TAR, ma una caratteristica più generale di RNA-interazioni molecola di piccole dimensioni.

‘Con questi risultati, ora dovrebbe essere possibile prevedere le caratteristiche lordo di RNA 3-D forme fondarsi solo sulla loro struttura secondaria, che è molto più facile di quanto non sia per determinare la struttura 3-D,’ Al-Hashimi ha detto. ‘In questo modo sarà possibile acquisire conoscenze in 3-D forme di strutture di RNA che sono troppo grandi o complessi per essere visualizzate con tecniche sperimentali come la cristallografia a raggi X e la spettroscopia NMR. Le regole anatomiche anche servire da modello di razionale manipolare la struttura e quindi l’attività di RNA, utilizzando piccole molecole negli sforzi di progettazione di droga e anche per la tecnica di sensori RNA che il cambiamento nella struttura user-modi prescritti. ‘

Fonte: University of Michigan News Service

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